Thời kỳ nhiếp chính của Cleopatra Selene có lẽ đã kết thúc vào năm 75 TCN vì chuyến hành trình của Antiochos XIII tới Rome cho thấy rằng ông ta đã đạt tới độ tuổi trưởng thành hoặc là gần tới thời điểm đó.[84] Tigranes II, người có lẽ đã tiến hành xâm lược vùng đất này khi Antiochos XIII vắng mặt,[79] không bao giờ kiểm soát được toàn bộ vương quốc và chỉ chiếm được Damascus vào năm 72 TCN.[70] Cleopatra Selene đã kháng cự lại người Armenia ở Ptolemais trong khi Antiochos XIII có thể đã trú ẩn ở Cilicia.[79] Năm 69 TCN, Tigranes II đã vây hãm Ptolemais; theo Josephus thì thành phố đã thất thủ, nhưng Tigranes II đã phải nhanh chóng di chuyển về phía bắc bởi vì người La Mã đã bắt đầu tấn công Armenia.[22] Theo Strabo, Tigranes II đã giam cầm nữ hoàng ở Seleucia và sau đó đã giết bà.[85] Những ghi chép này dường như mâu thuẫn với nhau, nhưng theo quan điểm của sử gia thế kỷ thứ 17 William Whiston, chúng đã không diễn ra như vậy, bởi lẽ Josephus đã không đề cập tới việc Tigranes II bắt giữ nữ hoàng ở Ptolemais.[86] Sử gia John D. Grainger đã giải thích hành động của Tigranes II như là một hệ quả từ tầm quan trọng về mặt chính trị của Cleopatra Selene; bà là một quân bài chiến thắng trong tay những người chồng của mình, và Tigranes II đã tìm cách ngăn chặn bất cứ người đàn ông nào có tham vọng giành được ảnh hưởng thông qua bà.[87]

Sự nghiệp lâu dài của Cleopatra Selene, với vai trò là vợ của ba vị vua Syria liên tiếp, mẹ của một vị vua khác và là một người cai trị theo đúng quyền riêng của bà, bên cạnh đó là địa vị thiêng liêng của bà, đã biến bà thành một biểu tượng cho sự tồn tại của nhà Seleukos.[16] Khu vực Cận Đông cổ đại được cai trị bởi các triều đại nối tiếp nhau cùng với các vị vua của họ tuyên bố là Đại đế. Khi người La Mã đặt dấu chấm hết cho nhà Seleukos vào năm 64 TCN, họ đã cố gắng chỉ đơn giản là thay thế các vị vua Syria bằng một chính quyền đế quốc, nhưng chính quyền thực tế của Rome là một chế độ cộng hòa, điều này có nghĩa rằng tính hợp pháp của nó ở phương Đông đã bị nghi ngờ.[88] Vương miện của nhà Seleukos được cho là biểu tượng của tính hợp pháp kể cả sau khi nhà Seleukos sụp đổ, và nhiều vị vua phương Đông, chẳng hạn như vị vua Parthia Mithridates II, đã sử dụng biểu tượng hoàng gia của nhà Seleukos để giành được sự ủng hộ của giới quý tộc địa phương trong lãnh thổ của họ. Các vị vua nhà Ptolemaios của Ai Cập là những họ hàng gần nhất của nhà Seleukos và là những người kế thừa hợp pháp của họ; Cleopatra VII của Ai Cập đã lấy tên của Cleopatra Selene đặt cho tên con gái của mình, Cleopatra Selene của Mauretania, sinh năm 40 TCN; điều này có thể được xem xét trong bối cảnh những nỗ lực của Cleopatra VII để tuyên bố quyền kế thừa nhà Seleukos ở phương Đông.[89]